Blood：去甲基化治疗挫败后，MDS应如何治疗？

去氨基化类固醇 （HMAs） 特利锥体酰和地西他鹿岛是肿瘤病变出现异常综合症（MDS）的国际标准放射始疗，较较高毒 、可可借血液学越来越佳（HI）和缩短据闻年病征肉食动若无，但不能去除他的团队，如不与肾脏干细锥体会植入（HSCT）倡议亦不能始愈MDS。病理实践之中，HMAs有放射始疗催化并能仍然维持放射始疗催化的MDS 病征不足一半，并不一定只能维持6-24个同年，患难始病征的肉食动若无很短。西班牙Santini客座教授在BLOOD时代周刊以4份病症揭开序幕了对HMA受挫MDS放射始疗的简要阐述。病症1---无病理分析情况下，如何放射始疗HMA受挫病征？（较高危MDS）病征女，70岁，IPSS之中危II MDS，于其多系病变出现异常（三体8和18%肿瘤【BM】零碎细锥体会，SRSF2和ASXL1基因突变），参与病理分析给与8周期性国际标准施打特利锥体酰+艾曲波特放射始疗，结果之中性粒细锥体会降较较高，白血球无越来越佳，肿瘤零碎细锥体会轻度降较较高，病征无肝硬化，一般情况下好。后期随访找到外周血零碎细锥体会4%，肿瘤实质性为30% 零碎细锥体会。当时并无相关病理分析，病征Sorror分数＜3，亦无也就是说HLA供者。2个同年后，该病征显现出来越来越为严重白血球降较较高，给与半相合植入，植入年前未化学疗法，行氟达拉鹿岛+白消安+噻替派重构。植入失败，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚酯、环锥体素和环磷酰咪唑放射始疗。2个同年内，该病征血细锥体会可用恢复情况下，肿瘤内无零碎细锥体会，Karnowsky分数90%。该病征HMA受挫后实质性为AML，以较高龄且性疾病未压制情况下下给与植入放射始疗，最后获16个同年肉食动若无。因此，很值得思考植入在此类病征之中的起到。病症2---无病理分析情况下，如何放射始疗HMA受挫病征？ （较较高危MDS）病征女，80岁，诊疗MDS于其多系病变出现异常，三体8，4% BM零碎细锥体会，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，常常只需献血。红细锥体会分解成刺激剂（ESA）放射始疗2个同年拒绝接受，并不一定无可奈何始，给与特利锥体酰100 mg/m2皮射3个同年，无HI，给与9个同年国际标准施打特利锥体酰放射始疗，性疾病平稳12个同年后Hb和ANC最后降较较高，实为实质性，肿瘤穿刺及活检不见肿瘤病变近乎减较较高，但零碎细锥体会未上升，细锥体会病毒学不见三体8，新找到del5q，予催红素放射始疗，Hb短暂情况下后又只需献血放射始疗。戈那度咪唑10mg/d放射始疗6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻不显受到影响。较较高风险MDS病症病征对ESAs放射始疗有催化只需要天内两者之较宽时两者之间，用作HMA年前多于只需放射始疗8周，HMA受挫后要再全部都是面检验肿瘤及细锥体会病毒学，意味著会有属于自己找到。仍然HMAs放射始疗较少可借肿瘤较较高病变，出现异常他的团队病变使得凋亡放射始疗有了机会。HMAs放射始疗负责管理HMAs放射始疗之中只需揭开序幕负责管理以尽量避免放射始疗受挫，包括正确地的类固醇施打、用作可行性、检验两者之较宽时两者之间和确实细菌性并不一定等。上甫之中的病症2仍要地获知了放射始疗受挫。检验两者之较宽时两者之间MDS放射始疗催化的再度检验结果理应在国际标准施打地西他鹿岛20mg/m2/d×5天 每4周，或特利锥体酰75mg/m2 /d×7天 每4周，多于6周期性后，仍要检验意味著不能检测出意味著显现出来的放射始疗催化，而HMAs放射始疗催化基本上在4－6周期性时获，也有意味著越来越先于。仍要停止放射始疗可致放射始疗催化快速减损，最后HMAs放射始疗并不一定拒绝接受。HMA放射始疗期两者之间只需密切随访，并不一定只只需简单监测有否最后最后发生越来越为严重血细锥体会降较较高和/显现出来零碎细锥体会。肿瘤检验两者之较宽≥6个同年，如有实为实质性可提年前检验。施打和用作可行性虽然几种HMAs量和用作可行性已揭开序幕过检验，但各分析算出的结果彼此间矛盾，且却是大型随机分析信息。强劲化HMA放射始疗一线放射始疗时，经验性将HMAs与其他类固醇如三组蛋白去乙酰化复合若无类固醇、来那度咪唑或细锥体会若无倡议，对结果并无显著越来越佳起到。目年前有3期分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax倡议使用一线放射始疗MDS。HMA细菌性并不一定即使HMA放射始疗可行性正确地、对乙酰氨基酚必要，仍会最后发生放射始疗受挫：（1）原发细菌性：放射始疗后无HI，实质性为AML（＞20% BM零碎细锥体会），或实质性为越来越较高危MDS，或放射始疗4-6周期性性疾病仍为平稳，或肿瘤较较高病变且全部都是血细锥体会降较较高；（2）继发细菌性：初始获放射始疗催化 （CR、mCR、PR、HI）并维持放射始疗，无放射始疗之暂时中止或放射始疗两者之较宽＞5周，显现出来上述任何表现即为细菌性。无论是较较高危还是较高危MDS，特利锥体酰或地西他鹿岛放射始疗均可显现出来细菌性，细菌性后放射始疗值得必要性分析，但HMAs细菌性三组态尚为不确实，如果去氨基化是HMAs主要起到三组态，就只需越来越是关注各部位可调。DNA氨基化DNA去氨基化或过份氨基化方式在与HMAs放射始疗催化却是反之亦然异性，Santini客座教授认为CMML地西他鹿岛放射始疗催化可通过基线氨基化范围内（DMRs）预期是细菌性或放射始疗敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增强劲子和基因两者之间范围内，原发和继发HMA细菌性的各部位病毒学扭转有否相同合理性必要性证明。分析揭示，肾脏年前体细锥体会（HPC）周期性也就是说与特利锥体酰原发细菌性有关，由整联蛋白a5瞬时途径介导，这意味著成为放射始疗靶点。HMAs即便适当也不能铲除他的团队肾脏，但可恢复较较高基因突变负荷HPC的功能性肾脏，主要是因为扭转了HPC亚他的团队内部结构。反应器糖转化复合若无和膜船运子受累也可影响HMA放射始疗催化，推测与反应器糖-三氨基所含有关，进而造成地西他鹿岛+锥体酰脱氨复合若无类固醇的理应用。HMAs放射始疗催化和体基因突变90%的MDS获性体基因突变会影响各部位病毒学、驱动MDS病理生理学和HMA放射始疗催化/细菌性。TET2基因突变与DNA过份氨基化和HMA放射始疗催化相关，但与OS比如说。DNMT3A基因突变与去氨基化同时存在时基本上与HMA 放射始疗催化相关，所以DNA氨基化总数是基因突变影响HMA危险性的诱因。ASXL1基因突变可预期放射始疗催化不佳和OS，TP53基因突变同所发与不良结果相关。10天的地西他鹿岛放射始疗可可借所有TP53基因突变病症的放射始疗催化，揭示HMA敏感意味著与TP53功能受到影响有关。特异体基因突变不影响HMAs的放射始疗对政府，但可提示采用越来越强劲或较弱的放射始疗解决方案或是存在剪接体基因突变时采用基因表达类固醇放射始疗。病症2有ASXL1基因突变，植入意味著是最佳相当只需要。放射始疗催化预期预期放射始疗催化和HMAs后肉食动若无极为重要，可以调整个体化的挽救性放射始疗。最近有人提出HMA受挫后预期结果的步骤，即HMA后三维，包含６个变量：年长、一般情况下、复杂细锥体会病毒学（＞3个出现异常）、肿瘤零碎细锥体会＞20%、白血球可用和献血依赖。该三维虽已被证明，但理应用尚为不较广。该三维将HMA受挫MDS病征分为较较高危和较高危，之中位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA受挫负责管理HMA受挫后的放射始疗相当只需要仅仅，举荐病理分析，如果不能相关分析则采用全部都是力支持放射始疗、催红细锥体会分解成类固醇（ESAs）、HSCT、较高或较较高施打化学疗法、来那度咪唑和扭转去氨基化类固醇放射始疗时序。放射始疗受挫后揭开序幕属于自己放射始疗对政府时，年前提揭开序幕健全部都是的病理检查、与病征和其保姆者充分探讨、确实病征个人相当只需要、心态和意愿。最佳全部都是力支持放射始疗包括ESAs、催白血球分解成类固醇，可保证一小病症的穷困较较高质量和肉食动若无，越来越是适使用情况下反之亦然或有越来越为严重肝硬化病征。病症2年长虽大，但情况下好且仍要放射始疗。HSCTMDS病征多至少70岁，有合并症且近乎虚弱，基本上小一小适合植入，即便供者相当只需要越来越较广、重构可行性风险较少时亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确可缩短肉食动若无。回顾性分析揭示，3年无复最后发肉食动若无不下为23.8%，但TP53基因突变者在HSCT后肉食动若无较较高、患较晚，因此年前提权衡此类病征植入的风险与单单。较高施打化学疗法强劲AML所发化学疗法使用HMA受挫后MDS亦有报导，之中位肉食动若无8.9个同年。近有分析报导，307举例MDS，31 %IPSS较较高危三组，HMA受挫后给与阿糖锥体酰+蒽环类类固醇（7+3）、之中较高施打阿糖锥体酰或反应器糖类似若无放射始疗，之中位OS 10.8个同年，ORR 41%。不良结节病因素包括不良细锥体会病毒学、年长≥65岁和之中施打阿糖锥体酰，国际标准施打钠法拉鹿岛放射始疗HMA受挫MDS时危险性很大。较较高施打化学疗法HMA受挫后较较高施打皮下ARA-C放射始疗相当优于全部都是力支持放射始疗，却是放射始疗催化，之中位OS为7.4个同年。ARA-C与其他类固醇倡议亦无较好结果，但倡议较较高施打钠法拉鹿岛时ORR可达44%，OS为10个同年。来那度咪唑较较高危MDS对ESAs和HMA 放射始疗细菌性/难始时，可考虑到戈那度咪唑，即便特利锥体酰受挫后，戈那度咪唑也可很好空腹，但在非del5q的MDS只有12%的红系越来越佳，OS87个同年。HMA受挫较高危 MDS之中，戈那度咪唑在del5q病征有较较高放射始疗催化不下（40%），甚至可达CR。较高施打戈那度咪唑可可借33%HMA 难始MDS达mCR。病症2有del5q他的团队，特利锥体酰放射始疗有催化，虽有血细锥体会降较较高，但零碎细锥体会＜5％。序贯用作去氨基化类固醇由于HMA受挫后或据闻年或身体情况下不佳者却是相关病理分析，因此可考虑到换回用其他去氨基化类固醇放射始疗，但结果相当理想，如下甫病症4所示。小型分析揭示，特利锥体酰受挫后地西他鹿岛放射始疗催化人口为120人30%，但这些分析对HMA细菌性并不一定相当精确。特利锥体酰和地西他鹿岛起到三组态有些不显相异，证明提示特利锥体酰只有插入DNA才将有放射始疗起到，与地西他鹿岛起到三组态有分开。所有病症均揭示，当第二种HMA序贯用作时，缩短HMA放射始疗两者之较宽时两者之间可上升放射始疗催化。病症3---HMA受挫后如何相当只需要病理分析？病征男，74岁，诊疗MDS-EB II和IPSS-R较高危，给与特利锥体酰24个同年，无血液和细锥体会病毒学催化，复查肿瘤不见20%零碎细锥体会，反应器型情况下。病征PS 2，无体基因突变，投身guadicitabine3期分析，对照三组为较较高施打ARA-C。病征分入guadecitabine三组，60mg/m2总计5天，皮射，每28天和周期性。放射始疗空腹很好，有一定肿瘤抑制，无其他危险性。属于自己去氨基化类固醇HMAs是首类可越来越佳MDS结果的类固醇，随后日益显现出来了属于自己去氨基化类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他鹿岛与脱氧鸟酰结合，体液漏出两者之较宽时两者之间短，对新发AML和较高危 MDS有放射始疗起到。２期分析结果先期揭示对HMA受挫后MDS有一定，危险性与国际标准HMAs分开。新药ASTX727将锥体反应器嘧啶反应器酰脱氨复合若无与地西他鹿岛结合，可缩短地西他鹿岛平稳性，1期分析之中放射始疗HMA受挫MDS，ORR32%。病症4---HMA受挫后如何相当只需要病理分析？病征女，70岁，诊疗MDS-EB II，12周期性国际标准施打特利锥体酰放射始疗后减损放射始疗催化，病征情况下不佳，外周血零碎细锥体会20%，给与3周期性地西他鹿岛20mg/m2 /d×5天放射始疗，病况无越来越佳，接下来1周期性较较高施打ARA-C后显现出来难辨梭状芽锥体杆菌感染，随后转化为肺癌，WBC 140000/µL明显渐增，外周血零碎细锥体会63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，给与氨基脲2000mg/d降较较高白细锥体会。基因突变分析找到IDH2 R172K基因突变，投身病理分析，分入恩西由此可知 100mg/d，28天和周期性放射始疗三组，此时氨基脲放射始疗已2周，因感染抗菌素放射始疗。恩西由此可知放射始疗8周后WBC恢复情况下，外周血零碎细锥体会4%，白血球情况下，放射始疗之中无分化成性性疾病，常常仍只需献血，肿瘤零碎细锥体会13%，多为髓系细锥体会，虽有病变出现异常，但亦有杆状和成熟粒细锥体会。HMA受挫时再检验很有必要，意味著会找到属于自己放射始疗靶点。凋亡放射始疗IDH2和IDH1类固醇恩西由此可知（AG-221）是较较高剂量相当只需要性的基因突变IDH2类固醇，IDH2基因突变可知＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有催分化成起到，ORR40-50%，FDA许可其放射始疗具有IDH2基因突变的患AML。病症4病征投身3期分析，采用IDH1类固醇Ivosidenib放射始疗。虽然MDS于其IDH1/IDH2基因突变病症越来越少，但类固醇却可产生很较高的放射始疗催化不下。有关恩西由此可知放射始疗MDS的分析仍在揭开序幕之中。剪接体抑制类固醇MDS常有剪接体基因基因突变，表型/表观和结节病两者之间有很好反之亦然异性，因此是非常理想的放射始疗靶点。RNA剪接抑制的危险性催化（主要是眼睛危险性）在E7107的分析之中非常确实，但H3B-8800（SF3B复合若无可调剂）的分析之中却不能找到相关危险性。未来会二项分析证明，TGFβ类固醇luspatercept和sotatercept放射始疗IPSS-较较高危MDS（ESA和HMAs难始）有很好的病理活性。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是较较高剂量BCL2类固醇，主要放射始疗慢性淋巴细锥体会肺癌，游离对较高危MDS的年前体细锥体会有催凋亡起到，与较较高施打化学疗法或HMA倡议可适当放射始疗患AML和MDS，对多线放射始疗病征ORR21%。Venetoclax倡议特利锥体酰或地西他鹿岛放射始疗据闻当年始AML，CR不下61%。上述结果倡导了venetoclax放射始疗HMA受挫MDS的分析。多激复合若无抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可可借Polo所发激复合若无、Akt和PI3激复合若无活性。分析揭示可降较较高患难始 MDS的肿瘤零碎细锥体会，与最佳全部都是力支持放射始疗相比之下，可越来越佳HMAs受挫MDS病征的OS。免疫细胞放射始疗免疫细胞较高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T细锥体会转化和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达出来，越来越是是HMA受挫后。因此有病理分析正在检验免疫细胞较高级别类固醇放射始疗HMA受挫MDS，如德瓦鲁他汀、伊匹他汀、纳武利茹他汀 、阿替利木他汀和特博利木他汀。特利锥体酰和地西他鹿岛升至免疫细胞较高级别分子表达出来，上述抗体单药或与HMAs倡议放射始疗MDS揭示了一定放射始疗活性，再度结果仍只需等待。新化学疗法脂质体阿糖锥体酰和CPX-351已获FDA许可放射始疗继发AML和MDS，能越来越佳空腹性和适当性，可考虑到使用HMA受挫MDS的放射始疗。其它放射始疗解决方案为了维持对HMAs的放射始疗催化，理应考虑到HMAs维持放射始疗或投身来揭开序幕类固醇以克服继发细菌性， 如戈那度咪唑对特利锥体酰放射始疗催化减损病征有放射始疗起到，但其他类固醇相当大显著。结语HMA受挫后患/难始MDS病征理应考虑到参加病理分析，同时给与密切随访，因为无论放射始疗有否适当，都可通过全部都是力支持放射始疗越来越佳病况，此外要与病征及其保姆者简要探讨病理分析的内容，以上升病征放射始疗依从性。目年前有很多分析类固醇使用HMAs受挫 MDS的放射始疗，虽然一小揭示了放射始疗潜能，但基本上仍合理性必要性检验。HMA放射始疗受挫MDS 病征的结果很反之亦然，已是放射始疗相当只需要，因此要遏制劲一线HMA放射始疗负责管理，给与正确地的施打和维持放射始疗，意味著会降较较高细菌性最后发生。HMA受挫后理应根据细锥体会病毒学和分子学相当只需要必要性个体化的凋亡放射始疗。零碎记事：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.