CDE发布：药物临床试验适应性设计指导原则（公示稿）

目录

一、 前言

二、 生存能力的设计当中无须认真考虑的收纳因

（一）不正当功能性（二）需用功能性（三）可行功能性

三、 时特称之为的生存能力的设计

（一）成第三组序贯的设计（二）样本需求量再少于（三）两收尾无缝生存能力的设计（四）生存能力石英砂的设计（五）生存能力收纳拟议试制的设计（六）多重生存能力的设计

四、 生存能力的设计的其他认真考虑

（一）命题演算新方法的应当用（二）实时新方法的应当用

五、 管制的认真考虑

（一）与管制部门的解决关键问题（二）对上交档案资料的促请（三）其他的认真考虑

一、 前言

“ 本督导规范侧重于研讨病理试制当中采行生存能力的设计的关键种概念和规范，收纳要从管制成发点来研讨一些时特称之为的生存能力的设计，提成敦促供主办权方在计划书用作生存能力的设计时予以认真考虑，同时也提成了一些基本上促请，意在是尽力主办权方称之为标是否是采行以及如何透过生存能力的设计，以背书新药病理试制申请者和新药并购申请者。对于主办权方提交的生存能力的设计拟议，管制部门则会依据提交的材料及病理试制当中所限于的持续功能性，在综合称之为标后给成基本上的咨询赞同。

生存能力的设计确实则会限于多种总和新方法，因此，在基本上的设计生存能力病理试制拟议时，主办权方应当同时参考其它具体的ICH督导规范和本土督导规范。

病理试制甚为时特称之为的的设计是比较简单样本需求量的的设计，也时常被称做传统文化的设计，被仅限于地系统设计于推定功能性试制，它是称之为对试制的图表极少在试制停止时要用一次持续功能性比对并在试制透过当中从未对试制透过任何的比对和修正。很多推定功能性试制是基于以中期受限制的图表而的设计，有确实共存更加大的偏差。如何根据试制后曾翻倍的图表对试制都有强调其所的修正从而修正的设计的偏差就成为试制的设计时无须认真考虑的一个关键关键问题。生存能力的设计是对比较简单样本需求量的的设计透过某些更加改的的设计，本督导规范当中生存能力的设计被判别为：按照事前游戏内的计划书，在期当中比对时根据试制后曾翻倍的图表对试制都有强调其所修正的病理试制的设计，这种修正又称做生存能力修正。生存能力修正计划书须在病理试制开始以前的试制拟议和总和比对计划书当中事前游戏内。

成第三组序贯的设计是最早应当系统设计于病理试制的生存能力的设计，旋即，生存能力的设计仅限于范地系统设计于样本需求量的再少于。在2007年欧洲议会EMA和 2010年美国FDA发行生存能力的设计管制称之为南后，生存能力的设计的研究者逐步推广和发展到了多种类型的试制的设计，例如从多个剂需求量当中筛投票决定很强潜在获益剂需求量的的设计，到目以前的多个以应该成年人、多个理论模型上、多个起始站和多重验等更加加精细的的设计。随着更加多取而代之理论模型新方法大幅度地推成以及应当用成果大幅度地增大，越来越多的生存能力的设计在病理试制当中以求应当用，几乎仅限于了抑制剂研制的各个收尾和所有的病症领域。

许多病理试制的挫败源于以中期电子邮件受限制引致的的设计偏差，而生存能力的设计因为在试制后曾可以根据试制后曾翻倍的图表对拟议透过修正，以修正初始的设计的偏差，从而显著增大了试制的生存率。生存能力的设计还可以提高试制的效率，如提高试制所无须的样本需求量、延长多种不同研究者收尾之间的时长间隔、可选择更加合理的起始站、可选择更加合理的以应该成年人、利用有所不同将近需求量的病患赢取更加多的图表等。此则有，精细的生存能力的设计还可以在一个试制当中同时处理过程多个试制以应该、多种试制抑制剂和多种病症。

尽管生存能力的设计很强上述诸多军事优势，但由于其精细功能性，同时也给试制的设计、图表比对和结果理解，都有是试制的试行，助长了诸多考验和关键问题，例如，怎样操控新一轮功能性I类码率、怎样可选择比对模型和怎样少于，以及因试制试行艰难确实引致的操作新方法偏倚等，这些都受到限制了生存能力的设计的应当用。

本督导规范收纳要适系统设计于化学药、脊椎动物制品和当药用植物的推定功能性病理试制，对于创新功能性研究者也很强参考象征意义。”

二、 生存能力的设计当中无须认真考虑的收纳因

（一）不正当功能性

生存能力的设计的不正当功能性是称之为所采行的总和比对新方法不则会引致的少于导致偏倚。试制的不正当功能性是关于试制结果的确实度、可理解功能性和说服力的综合叙述。保有试制的不正当功能性意味着确实有确实的总和推论新方法，例如怎样测算更加改后的p系数、怎样少于畸变需求量及置信区间，以及怎样称之为标多种不同收尾治果的一致功能性。由于本督导规范的高度重视重点是并能背书注册的推定功能性试制，因此促请试制的新一轮功能性I类码率受受到限制在侧0.05（或双侧0.025）的水平。断定生存能力的设计是否是不合理，最关键的新标准是所用作的总和新方法能否操控新一轮功能性I类码率。对有些生存能力的设计来说，如采行侧验，由于多种不同收尾的p系数不能反映第三组间比起的顺时针，有确实使得再一的新一轮功能性p系数难以理解。为避免这种情况，可在试制拟议当中可选择双侧验。但对另一些生存能力的设计，例如不对称的双边理论模型上，侧验则会是更加合理的可选择。除了某些特殊一般来说则有，生存能力修正都须更加改试制的I类码率。生存能力的设计确实同时限于多个以应该成年人、多个理论模型上、多个起始站或多重验，故对总和比对新方法的不正当功能性相比较很高的促请。如果对生存能力修正从未其所的不合理直接的总和新方法，则不宜采行该的设计。此则有，由于生存能力的设计的精细功能性，在某些但会从未适用的总和推论的理论模型公式，总和新方法的不正当功能性在一定程度上无须基于实时新方法透过验证，这有确实又增大了额则有的不确定功能性。生存能力的设计的比对无须结合来自多个收尾的图表，各个收尾少于的不一致功能性不极少则会使基于新设图表的总和推论趋于艰难，还则会引致试制结果难以理解。另则有许多生存能力修正是以超成总和学白血病结果为意在，如果再一总和验结果虽为白血病但病理获益够大，也足以背书所验证的抑制剂。

（二）需用功能性

生存能力的设计的需用功能性是称之为对试制操作新方法所引送入偏倚的良好操控。保有试制的需用功能性意味着按照事前游戏内的拟议透过修正和保有期当中比对结果的盲态，以求最主要限度地提高操作新方法偏倚。避免引送入操作新方法偏倚是所有病理试制的最基本上促请。生存能力的设计由于限于病理试制许多新一轮功能性的修正，有确实负面影响早先试制的称之为派，对保有试制的需用功能性增大了额则有的重复性。因此，生存能力的设计的所有期当中比对都确实由单独于主办权方的生存能力的设计的干事则会或第三方研究专家及其单独总和背书团队已完成，并尽可能期当中比对的结果不为主办权方、研究者者和病患所察觉，以免负面影响早先试制的称之为派和引送入操作新方法偏倚。在大多将近一般来说下，如果生存能力的设计不是都有精细，可由单独图表事务官的干事则会同时督导生存能力更加改的操作新方法和称之为派；如果生存能力的设计十分精细，主办权方可以认真考虑可选择具备生存能力修正长处的研究专家第三组成单独图表事务官的干事则会；如果生存能力的设计极为精细，而图表事务官干事又无能够的具体成果，则有合理设为一个单独的生存能力的设计的干事则会。根据精细的程度，生存能力的设计的干事则会当中可以仅限于多名总和师。因生存能力修正限于多个片段，设立一个直接的的网站以防止期当中比对结果则有泄而造成确实的操作新方法偏倚是称之为派当中甚为关键的任务。为此，生存能力的设计的拟议应当仅限于一个基础的操作新方法报表，都有是关于如何设为具体电子邮件的访问越权。同时，为避免不可操控收纳因对试制结果的负面影响，还要认真考虑怎样避免根据试制所要用的修正而被反之亦然推成期当中比对的结果。确实请注意的是，生存能力的设计的干事则会在所有包含给主办权方的任何修正的敦促当中，仅理应当限于基本上的期当中比对结果。主办权方也要准备好所有无须的新标准操作新方法报表，并将所受限制于生存能力修正的具体程序来融送入其当中，同时记录好所有确实操作新方法的无损以备在上交新药时审查。以上这些收纳因都确实在试制的的设计收尾来作认真考虑，并都有无须在试制透过当中严格地称之为派，以免负面影响试制的需用功能性和试制事实的有用功能性。

（三）可行功能性

生存能力的设计的可行功能性是称之为试制的生存能力修正能否在确实当中试行。由于生存能力的设计比传统文化的设计更加加精细，并且试行和比对更加加艰难，在规画生存能力的设计之以前，无须认真考虑以下收纳因：生存能力更加改战略确实并能保障试制的不正当功能性和需用功能性；相比较试制周期，确实有再加的时长根据试制翻倍图表的比对结果透过生存能力修正和早先试制的称之为派；期当中图表收集和图表清除确实可以快速已完成，以便按预计计划书已完成期当中比对而无须当因故暂时中止募兵病患；确实并能快速修正早先程序来/抑制剂自给自足当管理系统；确实具备能够的抑制剂自给自足当管理的能力以及并能负担增大的抑制剂自给自足当；确实提以前准备好生存能力的设计的图表采集管理系统；确实尽可能与各具体方的解决关键问题顺畅直接；确实并能配备专业应当用软件来已完成精细的设计和具体比对的测算等，以意味着试制接送入当中生存能力修正和称之为派的须求。同时，在试制的设计收尾，主办权方可以与研究者者解决关键问题，根据病理认真考虑提成一个试制的以应该列表，称之为标所认真考虑的生存能力的设计在确实当中并能顺利透过的可行功能性。如果具体生存能力修正难以试行，则确实认真考虑其它的设计。综上所述，若计划书采行生存能力的设计，无须来作地称之为标其是否是确有军事优势。若难以执行者，可以采行实时新方法与传统文化的设计比起，以称之为标生存能力的设计的效率，并投票决定较优的的设计。如果称之为标后生存能力的设计从未体现成太多的军事优势，敦促谨慎认真考虑生存能力的设计。

三、 时特称之为的生存能力的设计

生存能力的设计是按照事前计划书，根据翻倍的病理试制图表的比对结果，在尽可能试制的不正当功能性和需用功能性的以应该下，对病理试制拟议透过修正。一新一轮功能性，生存能力修正是“按事前游戏内的计划书”透过的，而不是临时提成的修正拟议；另一新一轮功能性，生存能力修正是一个自我深造的无损，即通过对翻倍图表的大幅度深造，其所地修正试制拟议，以适于当大幅度推移的研究者周围环境。因此，生存能力的设计意在更加好地改进透过当中的病理试制，而不是因的设计本身缺陷而有极大确实引致病理试制挫败所要用的临时补救。

（一）成第三组序贯的设计

成第三组序贯的设计是称之为拟议当中事前计划书在试制无损当中透过一次或多次期当中比对，依据而会期当中比对的结果都有强调早先试制的执行者，执行者一般而言有四种确实：①依据优效功能性停止试制；②依据强制执行功能性停止试制；③依据安正因如此功能性停止试制；④在此之后试制。期当中比对的时长可以基于日历时长，也可基于翻倍图表的占比，如病患送入第三组比重或频发以应该事件将近的比重。如果期当中比对至少有一次比对，且仅有以强制执行功能性或优效功能性提以前停止试制的确实，则应当更加改每次比对的I类码率，并将新一轮功能性I类码率操控在侧0.05（或双侧0.025）水平。更加改I类码率的时特称之为新方法包含Pocock新方法、O'Brien & Fleming新方法和Lan & DeMets新方法。由于期当中比对极少用作了仅图表，结果仍有更加大的不确定功能性，称之为标持续功能性的新方法应当十分保守以增大事实的有用功能性。强制执行功能性停止试制的的设计分为绑定边境地区和非绑定边境地区。绑定的强制执行功能性边境地区则会降低拒绝强制执行理论模型上的可能性，因此可以在操控新一轮功能性I类误解的以应该下，适当放宽优效功能性边境地区，提高得不到白血病结果的可能性，但在期当中比对结果一旦穿越强制执行功能性边境地区时须停止试制。非绑定边境地区即使在试制结果穿越该边境地区时，单独图表事务官的干事则会基于新一轮认真考虑后仍然可以敦促试制在此之后透过。可选择期当中比对的时长点也要来作认真考虑。如果成第三组序贯更加改计划书当中共存以优效功能性提以前停止试制的确实，时长点的可选择确实认真考虑期当中的图表是否是更加好以便并能包含有用的少于和安正因如此功能性赞誉的结果，也包含关键的次要起始站以及一些关键的亚第三组结果的少于。若期当中比对是要验证抑制剂的安正因如此功能性和强制执行功能性，时长点则确实侧重于如何最主要程度地保护病患。

（二）样本需求量再少于

样本需求量再少于是依据事前游戏内的期当中比对计划书，利用翻倍的试制图表再测算样本需求量，以尽可能再一的总和验能超成事前游戏内的以应该或修正后的以应该，并同时并能操控新一轮功能性I类码率。初始样本需求量的少于一般而言各有不同畸变需求量、收纳要起始站的基因突变度、试制随访时长、病患碎裂率等诸多收纳因，而这些时常时常基于以往的研究者图表。多将近但会，试制的设计收尾样本需求量的少于所无须的表达式电子邮件并一般来说不算更加好，确实则会引致错估样本需求量。生存能力的设计当中的样本需求量再少于为此类关键问题包含了直接的解决拟议。样本需求量再少于的新方法可以分为盲态新方法和非盲态新方法。盲态新方法，也称做非比起比对新方法（non-comparative ysis），是称之为期当中比对时不用作确实试制分第三组的电子邮件，或者虽然用作了确实试制分第三组的电子邮件，但从未要用任何限于第三组间比起的比对，如在期当中比对时对两个疗法第三组的图表新设后要用的概述比对。盲态新方法的样本需求量再少于是称之为根据翻倍的图表，测算样本需求量的关键表达式（如新设绝对值或新方差），然后对样本需求量透过再少于，因期当中比对时不限于第三组间的比起，故一般不无须更加改I类码率。该新方法比起容易试行，一般不则会引送入操作新方法偏倚，而且具体的总和新方法也十分基础，只无须在试制的设计的收尾事前要用好规画。非盲态新方法，也称比起比对新方法（comparative ysis），是称之为期当中比对时用作了试制分第三组电子邮件（包含各第三组的真实世界名称或可区分的分第三组代码）的比对，比对章节限于第三组间的比起。非盲态新方法的样本需求量再少于是称之为根据翻倍图表以及分第三组电子邮件，测算样本需求量的关键表达式（如每第三组的畸变需求量），然后对样本需求量透过再少于，因期当中比对限于第三组间的比起，一般而言无须对I类码率透过其所更加改。非盲态比对的样本需求量再少于无须事前在研究者拟议当中探究，包含何时透过再少于、执行者时用作什么新标准、再少于时用作什么新方法、如何更加改验素质α以便操控新一轮功能性I类码率、由谁称之为派非盲态比对，以及最后由谁称之为派整个操作新方法无损。确实都有请注意，一个试制当中一般敦促只要用一次样本需求量再少于。当再少于的样本需求量少于初次的设计的样本需求量时，除非有非时常都有的理由，一般而言不接受样本需求量提高的更加改。生存能力的设计当中是否是采行非盲态样本需求量再少于无须认真考虑多种收纳因。例如，到时比起有用的以中期图表，非盲态下样本需求量再少于是否是合理？采行非盲态下样本需求量分期所付的代价（如验素质更加改）与初始的设计时略微放大样本需求量相比，哪种战略更加加有利？期当中比对能否很快已完成，是否是确实因为送入第三组较快已完成而引致从未适宜时长用来更加改试制？在什么时长点透过期当中比对？因此，的设计应当根据试制本身的结构上，来作认真考虑持续功能性，然后可选择成最合理的新方法。样本需求量再少于的新方法有很多历史文献但所，可根据基本上试制可选择一种合理的新方法。

（三）两收尾无缝生存能力的设计

两收尾无缝生存能力的设计，是称之为将一个试制分为两个收尾，在第1收尾结束时透过期当中比对，依据事前游戏内的断定新标准，对第2收尾的试制透过生存能力修正。无缝的设计一般而言分为操作新方法无缝的设计和推论无缝的设计。操作新方法无缝的设计可将第一收尾试制病患忽略在收纳要比对之则有，不无须对I类误解透过更加改。推论无缝的设计在收纳要比对当中仅限于第一收尾试制病患，并根据自适于当的政治功能性和理论模型上验战略作成其所的更加改。根据试制以应该和试制起始站，两收尾的设计一般可分为四种类型，即同以应该/同起始站、同以应该/多种不同起始站、多种不同以应该/同起始站和多种不同以应该/多种不同起始站。任何一个两收尾无缝生存能力的设计都可以被适当地归类，可根据基本上试制可选择合理的新方法。如果试制在两个收尾的试制第三组将近也有所不同，成第三组序贯的设计可视作同以应该/同起始站试制当中的一个特例。两收尾无缝试制当中，时相似的是I/II期无缝生存能力的设计和II/III期无缝生存能力的设计。以前者多系统设计于创新功能性试制，在第1收尾确实则会追寻一个脊椎动物标上，并在第2收尾追寻其后期持续功能性；后者时特称之为于推定功能性试制，在第1收尾可要用剂需求量可选择，并在第2收尾验证其持续功能性。单独的II期试制一般而言包含多个试制第三组，如有所不同抑制剂的多个剂需求量水平，意在是投票决定合理的剂需求量并再考虑是否是透过III期试制。III期试制是一个单独于II期的试制，其再一比对并不仅限于II期试制的图表，这种的设计从未更加好地利用II期试制的图表。推论无缝生存能力的设计的再一比对则仅限于了试制的两个收尾送入第三组的所有病患的图表。这种的设计很强很多高效率，例如可以延长一般而言由II期试制结束时到III期试制开始时的时长间隔、提高试制的总样本需求量、延长试制的时长、提高试制的费用、增大再一比对的样本需求量等。同时，因第1收尾送入第三组的病患有更加长的随访时长，或能更加早地观察到抑制剂的长年安正因如此功能性。采行无缝II/III期生存能力的设计无须认真考虑多种收纳因。由于期当中比对时对第1收尾结果确实难以透过新一轮深送入地比对，加之可选择一个III期试制的剂需求量还则会限于很多其他收纳因，以及生存能力的设计确实助长的的设计、操作新方法和称之为派新一轮功能性的艰难，因此，如果对试制抑制剂洞察甚少，一般不宜可选择两收尾无缝生存能力的设计。还有一些一般来说，采行两收尾无缝生存能力的设计确实则会有更加大的效用。例如，III期试制的收纳要起始站无须过长的随访时长，第1收尾毕竟只并能用替代起始站透过断定，当替代起始站与收纳要起始站关联功能性不高甚至较差时，用替代起始站可选择III期试制的剂需求量则会助长很小的不确定功能性。又如，在超成收纳要起始站所无须的时长过长而送入第三组时长又较短的但会，为避免不合理的病患进送入从未选当中的剂需求量第三组，无须暂时中止送入第三组等待期当中比对的结果，由此确实则会引发成其他的关键问题。以上研讨的两收尾生存能力的设计的新方法也可以合理应当系统设计于其他相近的试制，例如第1收尾限于多种不同抑制剂的可选择，或者联合施用和单药的可选择。

（四）生存能力石英砂的设计

以两收尾无缝生存能力的设计为背景，生存能力石英砂的设计(adaptive enrichmentdesign)是称之为试制第1收尾结束后，根据期当中比对的结果，依据事前游戏内的新标准对以应该成年人透过生存能力更加改，以再考虑第2收尾的以应该成年人。试制的第2收尾确实在此之后在正因如此成年人当中透过，或者极少送入第三组亚群并有确实无须要用一些并不有所不同的生存能力更加改，或者大大提高样本需求量在此之后送入第三组正因如此成年人，这同时也自然地大大提高了亚群的送入第三组率。试制的再一比对以应该确实极少是正因如此成年人，或确实极少是亚群，或确实是正因如此成年人和亚群，其侧重点则由α的分配比重来再考虑。试制的再一比对将仅限于试制的两个收尾送入第三组的所有病患的图表，并有其所的更加改新方法以操控新一轮功能性I类码率。如果已知试制抑制剂只对某特定亚群直接，那么，病理试制确实只在该亚群当中募兵病患。但确实当中更加加时相似的一般来说是试制抑制剂有确实对某亚群有更加大的，但不相符对正因如此成年人是否是也有能够大的。在这种但会，如果试制抑制剂对正因如此成年人有能够大的，只送入第三组亚群病患就则会失掉推测对正因如此成年人直接的机则会；如果试制抑制剂对正因如此成年人更加大但对某亚群直接，送入第三组正因如此成年人病患极有确实得不到预料的白血病结果，同时也失掉了推测对亚群直接的机则会。采行两收尾无缝生存能力的设计来可选择以应该成年人，利用试制本身的结果以便可以更加科学地可选择成以应该成年人，增大抑制剂研制的生存率。因为生存能力的设计当中以应该成年人的可选择限于正因如此成年人和亚群，如果第1收尾的期当中比对采行非盲态下的第三组间比起，应当清楚判别两个成年人的总和理论模型上和其所的总和新方法，以操控新一轮功能性I类码率。对于以应该成年人的可选择新标准，可以基于病症多种不同之处、预后脊椎动物遥相呼应或将近据分析脊椎动物遥相呼应等各种新标准。一般而言，采行众所周知的病症具体多种不同之处或预后具体脊椎动物遥相呼应来拟定以应该成年人，试制的的设计和操作新方法则会相对简单。目以前，采行将近据分析脊椎动物遥相呼应来可选择以应该成年人的研究者日趋增大，但许多将近据分析脊椎动物遥相呼应的病理效益尚不清楚。如果试制要用一个正因如此取而代之将近据分析脊椎动物遥相呼应来可选择以应该成年人，须要有并不有所不同的病因新方法。所用病因新方法须早就被管制部门批文并购，如果从未，确实无须同时研制。如果试制图表再一不背书所研制的体则有病因试剂（从未能赢取器械管制部门批文并购申请者），则会合理引致试制当中关于试制抑制剂的事实也不有用。此则有，如果无须同时研制随之而来疗法的体则有病因试剂尚从未确定亚群界定的阈系数，若用作仅以中期送入第三组的病患来确定阈系数，这些病患确实从再一的比对图表集当中剔除，以免再一的白血病结果难以理解。为更加好的理解脊椎动物遥相呼应将近据分析的确切功能性和新一轮称之为标试制的结果，一般而言鼓励将非以应该成年人的电子邮件也纳送入研究者。在从未能更加好洞察亚群当中抑制剂畸变的但会，再考虑是否是采行生存能力的设计可选择以应该成年人十分艰难，同时也有更加大的效用。如果无视有的以应该亚群，在正因如此成年人当中确实得不到白血病结果，或者即使在正因如此成年人当中得不到了白血病结果，但在非以应该亚群患者当中确实强制执行，从而引致关键问题。另一新一轮功能性，如果确实有的以应该成年人为正因如此成年人和若干亚群，而通过试制极少极少可选择成了其当中的一个亚群，引致直接的抑制剂得不到更加好地利用。

（五）生存能力收纳拟议试制的设计

收纳拟议试制的设计是称之为一个新一轮功能性病理试制拟议富含多个兄拟议，多种不同的兄拟议可同时验一种抑制剂对于多种病症的病理真实世界感，也可同时验多种抑制剂对于一种病症的病理真实世界感，或者同时验多种抑制剂对于多种病症的病理真实世界感。每一个兄拟议可以是推拉试制，也可以是随机折衷试制。如果兄拟议都是随机折衷试制，各个兄拟议有确实共用一个折衷第三组，也确实有各自的折衷第三组。收纳拟议试制也用来泛称之为由患者特定多种不同之处（如病症、第三形态学类型、分兄标上物）为标志的病理试制。收纳拟议试制很强很多高效率，例如并能为患者包含最主要的送入第三组机则会并可选择最合理的受试抑制剂的机则会。时相似的收纳拟议的设计包含篮式试制、伞式试制和游戏平台试制。生存能力收纳拟议的设计是称之为在收纳拟议的设计当中仅限于了一种或多种生存能力更加改的的设计，它可以灵活地采行多种生存能力更加改，例如加进一个或多个取而代之兄拟议，提以前结束一个或多个兄拟议，再少于样本需求量，更加改验的理论模型上、收纳要起始站和收纳要总和新方法，或对多种不同的兄拟议的设计要用多种不同的生存能力更加改。收纳拟议试制无须标准化管理，附设标准化管理政府部门，如政府部门审查的干事则会、单独图表事务官的干事则会、单独审查的干事则会。试行时无须采行当中央早先管理系统、电兄图表采集管理系统、当中央骨骼库和研究中心，用作标准化的设计的病例报告表、知情迳行和病理事务官人员等。篮式的设计意在称之为标一种抑制剂疗法很强同一种脊椎动物学多种不同之处的多种不同病症类型的病理真实世界感，该的设计在一个新一轮功能性病理试制拟议当中富含多个兄拟议，一般而言每一个兄拟议都是一个推拉试制，而每一个兄拟议都针对一种或多种病症类型。在学领域，有时用作第三形态学透过传统文化的试制非时常艰难或无法实现，而基因测序和正因如此基因第三组比对早就实现了简要的分兄脊椎动物学归入，篮式试制就是为了适于当这一取而代之归入推移提成的。伞式的设计意在称之为标多种抑制剂针对同一种病症或脊椎动物标上物类型的靶向疗法的病理真实世界感，该的设计在一个新一轮功能性病理试制拟议当中富含多个兄拟议，每一个兄拟议针对一种或多种抑制剂，确实是推拉试制或随机折衷试制。伞式试制时特称之为来为推定功能性研究者可选择候选抑制剂，也需用来作为推定功能性研究者。游戏平台的设计意在称之为标多种疗法针对多种病症的病理，该的设计在一个新一轮功能性病理试制拟议当中仅限于有多个兄拟议，每一个兄拟议都是一个随机折衷试制，一般则会采行同一个折衷第三组。游戏平台试制一般而言则会维持试制长年透过，并允许取而代之试制抑制剂随时加送入试制游戏平台，同时，折衷抑制剂随着时长推移也确实变更加。收纳拟议试制虽然很强很多高效率，但由于其精细功能性，在计划书、称之为派、标准化管理结构的创设、特别是总和比对等新一轮功能性都面临着更加大地考验。如果计划书采行收纳拟议试制，应当在试制各个新一轮功能性确实限于的各种关键问题要用新一轮、深送入和精致的研究者后，再认真可选择。

（六）多重生存能力的设计

多重生存能力的设计是称之为一个试制当中采行两种或两种以上生存能力更加改新方法的试制的设计。以上所研讨的生存能力的设计新方法都可以同时系统设计于同一个病理试制。例如，一个病理试制在第1收尾结束时确定了下收尾的施用剂需求量，旋即无须要用样本需求量再少于，再旋即无须可选择以应该成年人。规范上谈，如果一个病理试制的设计仅限于了多种生存能力更加改，只要不符不正当功能性、需用功能性和可行功能性的促请，多重生存能力的设计都可以认真考虑。由于多重生存能力的设计的精细功能性，敦促认真地认真考虑一个试制当中是否是的确有合理引送入不合理的生存能力更加改。四、 生存能力的设计的其他认真考虑

（一）命题演算新方法的应当用

命题演算生存能力的设计是称之为一个用作了命题演算新方法并同时富含生存能力更加改的试制的设计。命题演算新方法是一类总和新方法，它根据命题演算原理将一个地理分布函将近（断言地理分布）论述的以中期试制的电子邮件/图表和目以前试制当中得不到的图表结合在一起，从而得不到一个用来论述这些电子邮件/图表的取而代之地理分布函将近（后验地理分布），并基于以后验地理分布函将近都有强调总和推论的新方法。以中期试制的电子邮件/图表可以基于目以前试制当中将要验的抑制剂，也可以基于其他具体的抑制剂。在病理试制当中，首要任务是要得不到一个确切和有用的抑制剂少于。有时可以用一个断言地理分布来论述以中期试制的电子邮件/图表得不到一个抑制剂的初始少于。因为以中期试制的电子邮件/图表不算更加好或有其他的不确定功能性，其本身不并能得不到一个确切和有用的少于，无须在目以前的试制当中收集更加多的图表。根据新收集的图表，对的初始少于（断言地理分布）透过改版并得不到一个取而代之少于（后验地理分布）。用命题演算新方法结论的少于时常可视作以中期试制的电子邮件/图表和目以前试制的图表以某种特定形式而都有强调的计量，即如果从未目以前试制的图表，少于就则会正因如此部基于以中期试制的电子邮件/图表；如果有目以前试制的图表，少于就是一个计量。目以前试制的图表的百分比则会随着其图表需求量的增大而大大提高，并向1趋近。本督导规范当中研讨的用作基于频谱理论模型的生存能力的设计大都可系统设计于命题演算生存能力的设计。由于命题演算新方法在总和推论当中用作了以中期或具体的电子邮件/图表，在某些新一轮功能性它自然有其优越功能性。命题演算新方法的灵活是需用一些总和模型来交回具体的图表。在很多一般来说下，独自透过一个超成合理样本需求量的病理试制则会比起艰难，若用命题演算新方法来交回具体的图表从而得不到更加加确实的事实毕竟有其合理功能性。例如，儿童的病理试制当中交回病理试制当中的图表；在罕见病当中由于难以送入第三组能够多的病患而交回相近的病症制剂的图表；在某一周围从未送入第三组能够的病患而交回相邻周围的图表；在一个非劣功能性病理试制当中交回过去试制当中的图表从而提高折衷第三组的病例将近。命题演算新方法对这些交回都则会给成定需求量的比对和理解。尽管命题演算新方法在某些新一轮功能性很强优越功能性，其最主要的关键问题是总和推论的结果有不确定功能性。用作值得请注意的以中期试制的电子邮件/图表和目以前试制的图表，若可选择多种不同的断言地理分布或者即便可选择有所不同的断言地理分布而用作多种不同的表达式系数，命题演算推论也确实结论多种不同的事实。另则有命题演算新方法在再一的总和推论时也无众所周知的新方法来可选择执行者新标准。因为这些关键问题，目以前命题演算新方法更加多地系统设计于Ⅰ期病理试制当中抑制剂剂需求量的追寻，Ⅱ期病理试制当中系统设计于可选择早先研制战略，Ⅲ期病理试制当中的期当中比对时的强制执行功能性推论和一些将近据分析比对，以及其他很多不以注册为意在的比对。由于生存能力的设计的精细功能性以及基于频谱理论模型的总和新方法的局限功能性，尽管命题演算新方法有其不足，在一些的设计当中用作命题演算新方法毕竟是一种更加加合理的可选择。如果用作命题演算新方法，无须有能够的以中期电子邮件/图表、历史文献和研究者以背书所用作的总和模型的不正当功能性，包含所可选择的断言地理分布及各个表达式系数。另则有由于命题演算推论基于断言地理分布和表达式系数的可选择而引致的不确定功能性，还无须通过大需求量实时结果来说明在各种假想的，有确实在确实当中频发的一般来说下拟议的试行适于当功能性，都有是要通过实时推测试制当中基于后验可能性所判别的执行者新标准是否是不合理，例如需用并不有所不同于基于频谱理论模型的总和新方法的新一轮功能性I类码率来称之为标所可选择的执行者新标准。再者，还要认真考虑用作命题演算新方法在确实当中的可行功能性，例如如何向研究者者理解各种总和模型的象征意义，基于后验可能性所判别的执行者新标准的象征意义，抑制剂少于的理解，基于不等应当答生存能力可能性的随机分第三组是否是给病患助长额则有的安正因如此功能性效用，以及改版应当答生存能力可能性所助长的延迟是否是则会使送入第三组的确实操作新方法趋于极其艰难等关键问题。这里的应当答生存能力可能性是称之为根据已送入第三组的病患的图表测算成的各个试制第三组的，并以此可能性来再改版从未来病患的随机送入第三组的比重。鉴于命题演算新方法当中面临的许多考验，若采行命题演算新方法，无须来作和认真认真考虑以上所研讨的各种关键问题，事先要用好研究者和规画。

（二）实时新方法的应当用

基于实时新方法的生存能力的设计是称之为在生存能力试制当中，基于实时新方法勘查所要用总和推论的不正当功能性。在病理试制当中，总和验是在总和理论模型上下基于某个地理分布理论模型或近似的正态地理分布理论模型而都有强调的总和推论。这些地理分布理论模型或近似的正态地理分布理论模型所促请的条件在传统文化的病理试制当中一般都则会得不到意味着。为了适于当抑制剂研制的须求，许多新奇、精细的试制的设计大幅度用到，例如收纳拟议试制同时限于多个以应该成年人、多个理论模型上、多个起始站或多重验，这对推导总和验的地理分布理论模型提成了取而代之考验。在很多极其精细的试制当中，基于地理分布理论模型的条件有确实才会意味着，因此借助实时新方法来创设总和推论所无须的依据经时常是唯一的可选择。总和实时试制的最主要高效率是在理论模型上的病理试制一般来说下能更加好地洞察试制适于当功能性。基本上到病理试制的实时，关键的是，怎样可选择实时的模型和表达式使其尽确实不合理地叙述试制在确实当中频发的一般来说，并并能操控新一轮功能性I类码率。因为有很多关于总和实时的历史文献但所，其限于的实时新方法、测算机语言、实时应当用软件、实时系数的操控等诸多测算细微就亦非此因由研讨。若无清楚的地理分布理论模型依据，通过实时新方法来证明病理试制当中总和验的新一轮功能性I类码率能在零理论模型上下完正因如此得不到操控从理论模型上来说是不确实的。新一轮功能性I类码率限于整个零理论模型上空间，即理论模型上试制和折衷抑制剂有所不同，这从理论模型上来说有无穷的确实功能性，故任何一个实时都难以穷举所有的一般来说以便验证。怎样在实时当中忽略一些明显不不合理的一般来说使其更加不符确实，则无须从病症多种不同之处和历史图表来认真考虑，并使基于缩小的零理论模型上空间的实时结果从总和成发点仍很强有用功能性。另则有在实时时，除了认真考虑怎样可选择收纳要表达式则有，还要认真考虑滋扰表达式、送入第三组率、碎裂率/删失率、随访时长和实时的确切率等诸多其他收纳因。在可选择这些表达式后，再加送入生存能力的设计当中限于的各种修正，以及有确实限于的多个以应该成年人、多个起始站和多重验，以便推测所提成的总和新方法在病理试制当中经不合理重更加改后的I类码率仍可得不到操控。鉴于基于实时新方法的总和推论很强不确定功能性，除非应当用的生存能力的设计非时常有合理，并且比传统文化的病理试制确有很小的军事优势，否则无须综合各个新一轮功能性的收纳因再透过认真地可选择。如果有适宜的则有科历史文献、以中期的图表等证据推测应当用生存能力的设计很强合理功能性，并且有用的实时新方法、实时结果推测生存能力的设计确实很强很小的优越功能性，则可以认真考虑一个基于实时新方法的生存能力的设计。

五、 管制的认真考虑

鉴于生存能力的设计的精细功能性，主办权方应当在的设计试制时及早与管制部门解决关键问题，以便谋求更加多的时长用来基础拟议。

（一）与管制部门的解决关键问题

对于以创新功能性研究者为意在的生存能力的设计，一般来说无须与管制部门解决关键问题交流。但是，若试制有确实负面影响很多病患的安正因如此功能性，如病例将近更加大的收纳拟议试制；或试制的后期以创新功能性研究者为意在，但末期有确实演化成以推定功能性研究者为意在，则有合理与管制部门透过解决关键问题交流。一般而言以推定功能性研究者为意在的生存能力的设计都应当与管制部门提以前透过解决关键问题交流，以便在的设计后期有更加好的时长认真考虑管制部门的敦促、忧虑或赞同，特别是对于精细或采行了正因如此新新方法的的设计。凡经立案的与管制部门达成的一致赞同应当反映在修正的试制拟议当中。

（二）对上交档案资料的促请

主办权方准备递交的档案资料应当仅限于所有用来背书采行生存能力的设计的理论模型、历史文献和图表以便管制部门审评。档案资料的准备应当收纳要围绕事前游戏内的更加改计划书，更加好阐释则有科象征意义、不正当功能性、需用功能性和可行功能性。则有科象征意义是断定采行生存能力的设计是否是合理的关键收纳因。上交档案资料当中应当仅限于用来背书更加改后试制结果仍然很强则有科象征意义的更加好证据。比如，在经过一次或多次更加改后，对试制结果的理解有确实趋于非时常艰难，或者试制结果再一超成总和学白血病但无则有科象征意义。不正当功能性收纳要针对的是总和新方法，最关键的断定新标准是所用作的总和新方法能否将新一轮功能性I类码率操控在侧0.05（或双侧0.025）的水平。上交档案资料当中应当包含事前游戏内的更加改计划书，所有更加改的程序来和细微，以及所引用的正因如此部历史文献。如果生存能力的设计极为精细且无基本上的理论模型公式，确实无须通过实时新方法来说明。主办权方在计划书时无须认真考虑实时结果能否经过第三方单独的验证。需用功能性认真考虑的是试制的操作新方法和称之为派，断定新标准是所用作的的设计不则会因操作新方法或称之为派引送入偏倚。上交档案资料当中应当仅限于所有操作新方法报表，都有是怎样游戏内的网站以尽可能比对结果不被泄露。对于图表事务官的干事则会督导的生存能力更加改，可参考其他具体的督导规范。可行功能性意在称之为标试制确实要要用的生存能力修正能否在确实当中试行，这一点无须主办权方都有强调综合断定。以上只是上交档案资料确实仅限于的基本上章节。如果主办权方忽视还有其它档案资料更加进一步与管制部门的解决关键问题交流，也可原于上交递交。

（三）其他的认真考虑

规范上，生存能力的设计当中的修正计划书须在病理试制开始以前的试制拟议和总和比对计划书当中事前游戏内。一般来说不敦促对试制透过非事前游戏内的修正。但在病理试制的操作新方法实践当中，基于本试制当中的图表上会无须对试制透过非事前游戏内的修正，此时应当经过谨慎认真考虑后在尽可能不破坏试制的不正当功能性、需用功能性及可行功能性的以应该下对试制都有强调不合理的修正，并须提以前与管制政府部门透过解决关键问题核实。此则有，基于则有部图表对于一个透过当中的病理试制都有强调某些修正，并不属于生存能力修正，而是通过试制拟议的法案来体现，一般而言须与管制部门透过解决关键问题。根据则有部图表对试制拟议透过修正的一般来说有很多，例如，某试制当中对遥相呼应为阴功能性的病患抑制剂刺激功能性太大或者同一类抑制剂刚已完成的试制推测极少对遥相呼应为白血病的病患直接，无须修正以应该成年人极少为白血病病患；同一类抑制剂刚已完成的试制推测某收纳要起始站的可选择不合理，或新发行的其所称之为南对收纳要起始站另有判别，无须修正收纳要起始站；取而代之新标准疗法的改变，无须修正新标准疗法的折衷第三组，或因难以在此之后送入第三组病患而无须提以前停止试制。主办权方特别要请注意这些修正是极少基于则有部图表，而非基于透过当中的试制本身的结果。